Молодой человек работал скульптором-резчиком в Берлине под руководством Андреаса Шлютера. Приехав в Петербург в 1714 году, Шлютер пригласил в Россию и своих помощников — архитектора Браунштейна и Маттарнови. После смерти Шлютера Маттарнови стал одним из продолжателей дел этого мастера, осуществляя его замыслы. Так, в 1715-1719 годах Маттарнови вел строительство Грота в Летнем саду по первоначальным проектам Шлютера. Помимо этого он построил два павильона и эффектную галерею-колоннаду, в которой Петр I распорядился установить античную статую Венеры, привезенную из Рима. Маттарнови создал главную царскую резиденцию новой столицы — новый Зимний дворец, третий по счету. Этот его проект также связывают с именем Шлютера. Вначале это был небольшой двухэтажный дом, но в 1719-1722 годах здание было расширено и превращено в Зимний дворец. В комплекс дворца входили жилые и служебные помещения и даже эллинг, где некоторое время хранился и ремонтировался ботик царя Петра. Здание являлось центром парадного ансамбля Дворцовой набережной. В большом зале дворца в 1725 году происходила траурная церемония прощания с почившим основателем Петербурга. Позднее на месте Зимнего дворца, построенного Маттарнови, архитектором Джакомо Кваренги был возведен Эрмитажный театр, Дворцовая набережная, 2. Там же на Дворцовой набережной в 1718-1719 годах Маттарнови достраивал дом генерал-прокурора сената П. И. Ягужинского.
На пересечении Невского проспекта и реки Мойки по проекту архитектора в 1716-1720 году был сооружен Мытный двор, здание сгорело в 1736 году. На Петроградском острове зодчий строил типовые дома для служащих Канцелярии городовых дел. Вместе с Доменико Трезини Маттарнови работал на строительстве Партикулярной верфи, которая была спроектирована по типу Адмиралтейства. По проекту Маттарнови в 1717-1727 году была также возведена первая Исаакиевская церковь.
В панораме невских берегов особое место занимает выразительное по силуэту здание Кунсткамеры. Это здание, возведенное в 1718-1734 годах для первого в России музея и библиотеки, является выдающимся памятником архитектуры Петровской эпохи и единственным из дошедших до наших дней творением Маттарнови. В 1718 году архитектора назначили архитектором Полицмейстерской канцелярии, где он разработал важный градостроительный документ — проект планировки Адмиралтейской стороны. Георг Иоганн Маттарнови умер 2 ноября 1719 году, проработав в северной столице всего пять лет. Многие начинания Маттарнови пришлось продолжать приехавшему из Швейцарии Н.Ф. Гербелю. К нему же перешла и группа учеников немецкого зодчего.